連續(xù)流光化學反應器在芳基重氮酯參與的環(huán)丙烷化反應中的應用
研究背景
芳基重氮酯在有機合成領域中應用廣泛，特別是與雜環(huán)進行環(huán)丙烷化反應，能夠得到重要的藥物中間體（圖1）。芳基重氮酯在學術研究中也具有很高的價值，但由于其毒性和爆炸性，在工業(yè)化中的應用受限。
圖1. 衍生自環(huán)丙烷化雜環(huán)的醫(yī)藥中間體和藥物
化學工藝的發(fā)展受安全性、工藝穩(wěn)定性、成本和環(huán)境等因素驅動。
連續(xù)流微通道反應器可以有效解決芳基重氮酯在工業(yè)應用中的安全性問題。它的明顯優(yōu)勢包括，
其更大的比表面積，能夠提供更好的傳質換熱效果；
持液體積大大減少，能夠有效降低重氮化合物爆炸產生的危害性；
在背壓條件下可便捷的處理重氮類化合物參與的析氣反應。
可見光作為一種清潔、無污染的能源在成本、原子效率和可持續(xù)性等方面于連續(xù)流反應器相結合?？捎糜谠诃h(huán)境條件下為化學反應提供動力。連續(xù)流光化學反應器可解決由于透射光與路徑長度的對數相關性（比爾-蘭伯特定律）導致光化學間歇反應的放大效應問題。
近期，德國雷根斯堡大學joshua p. barham教授等人在前人研究的基礎上，通過使用康寧連續(xù)流光化學反應器afr-lab photo，對芳基重氮酯與雜環(huán)的反應進行了深入研究（圖2，圖3），該文章發(fā)表在green chemistry上。
研究過程
一.釜式工藝條件探討與光催化確認
作者首先在釜式條件的基礎上對反應溫度、停留時間、光強度、反應濃度、溶劑等條件進行了考察（表1）。研究中，作者發(fā)現(xiàn)碳酸二甲酯（dmc）能夠有效提升反應的選擇性和收率，且避免使用毒性大、易揮發(fā)、對環(huán)境有害等缺點的二氯乙烷（dce）。
此外，作者通過對照實驗，驗證了該反應只有在光催化條件下才能夠發(fā)生反應。
圖2. a：釜式條件下進行的可見光參與的光化學環(huán)丙烷化；b：續(xù)流條件下不飽和碳進行的光化學環(huán)丙烷化；c：連續(xù)流條件下雜環(huán)的光化學環(huán)丙烷化
圖3. 光化學反應器實驗裝置的整體布局
表1. 初始單因素篩選實驗
二. doe工藝條件設計
接著，作者利用doe實驗方法對光強、反應底物當量、反應停留時間等因素進行了考察，為了研究單因子的顯著（α=0.05）效應以及多因子相互作用對反應的可能存在，采用了“兩水平全因子”設計，設計包括了8個實驗和幾個驗證誤差的中心點。
三. 工藝條件篩選
得益于連續(xù)流反應器快速篩選的能力，僅用了兩個下午的時間就完成了全部doe條件的篩選（圖4）。
圖4. 針對反應轉化率、收率、選擇性、產能的doe條件篩選
表2. doe模型結果確認
從doe的結果分析可以看出，四種應變量都不受多因子相互作用的影響。轉化率僅受兩個因素的影響，總流速和光強。正如預期的那樣，流速越大，停留時間越短，則轉化率下降；而光強越強，則轉化率更高。作者進而以反應選擇性為*高優(yōu)先級，選擇*佳實驗條件，進行了模型結果的確認（表2）。
四. *佳工藝條件下克級放大
隨后，作者在此實驗基礎上對反應液濃度進行了提高，對比了釜式和連續(xù)流條件下的*佳結果，并進行了克級的放大，產能由原來的0.61 g/h提升至1.34 g/h，運行了7.4 h獲得了9.9 g的產物（圖5），由圖中可以明顯看出，連續(xù)流與釜式相比，效率大幅度提高，由于連續(xù)流反應器持液體積更小，相比釜式而言安全風險更低。
圖5. 釜式反應與連續(xù)流反應的結果對比
五. 底物拓展性研究
最后，作者以該模板反應為基礎對不同底物進行了反應適用性擴展，其對大部分底物均有良好的反應轉化率和選擇性。此連續(xù)流光化學催化方法每小時能成功地提供數百毫克的產物，作為高度官能團化的中間體，可以用于進一步的合成。
總結
研究者報告了一種光催化連續(xù)流方法，以雜化化合物和芳基重氮化合物為原料，高選擇性、高轉化率的制備環(huán)丙烷類化合物；
重氮化合物的爆炸性及其在反應中氮氣釋放有關的危害性可以通過微通道模塊的背壓和較小的持液體積來安全控制；
反應器系統(tǒng)的穩(wěn)健性允許通過doe快速篩選反應條件，并確定了對反應選擇性和產率提高的關鍵因素；
該反應適用各種雜環(huán)化合物和芳基重氮酯的反應，使用碳酸二甲酯作為一種無毒、可生物降解的綠色溶劑可以容易地將反應放大到克/小時的產能。
參考文獻：green chem., 2021,23, 6366-6372