摘要：
首先介紹了無菌凍干制劑和細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的特點(diǎn)，然后梳理了該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程，在此基礎(chǔ)上依據(jù)產(chǎn)品特性，對細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間工藝設(shè)計(jì)理念進(jìn)行了分析研究。
關(guān)鍵詞：
細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物；無菌凍干制劑；隔離器；廢水；排風(fēng)；工藝設(shè)計(jì)；特點(diǎn)
凍干制劑是指用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末。冷凍干燥（簡稱凍干）是指將被干燥含水物料冷凍到其共晶點(diǎn)溫度以下，凝結(jié)為固體后，在適當(dāng)?shù)恼婵斩认轮饾u升溫，利用水的升華性能使冰直接升華為水蒸氣，再利用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸氣冷凝，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥目的的一種技術(shù)。凍干制劑的優(yōu)點(diǎn)：（1）避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)不致變性；（2）所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解并恢復(fù)藥液原有的特性；（3）含水量低，一般在1%～3%范圍內(nèi)，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品*貯存；（4）產(chǎn)品中的微粉物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)少，污染機(jī)會相對減少；（5）產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。所以，凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物，如干擾素、*及血液制品等，均需制成凍干制劑。然而，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物具有其特殊性，一般在生物學(xué)方面具有危害性影響，可通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖系統(tǒng)、泌尿、肝腎系統(tǒng)的毒害，還有致畸或損害生育功能。由于其在人體內(nèi)作用強(qiáng)度大，刺激性強(qiáng)，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也影響了正常細(xì)胞的生長繁殖。因此，常把細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物做成凍干制劑。
1無菌凍干制劑生產(chǎn)工藝流程
圖1為細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑生產(chǎn)工藝流程框圖。無菌凍干制劑生產(chǎn)工藝流程：原輔料分別經(jīng)過濃配、過濾、稀配、除菌過濾等工序，等待分裝。檢驗(yàn)合格的包裝材料（西林瓶）瓶、洗瓶、烘瓶（滅菌）傳至灌裝間，灌裝操作在*層流保護(hù)下進(jìn)行。灌裝完成后*行半加塞，再冷凍干燥，產(chǎn)品在*層流下進(jìn)出凍干機(jī)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量，凍干后進(jìn)行全壓塞，再進(jìn)行軋蓋。軋蓋工序完成后，進(jìn)行燈檢、包裝工序。對于細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，考慮在軋蓋后增加瓶壁清洗工序。
1.1配制工序配制過程通常分為濃配、過濾、稀配，這是我國目前普遍采取的配液方式。濃配工序主要是加活性炭進(jìn)行脫色和除熱原；稀配工序主要負(fù)責(zé)控制藥物含量、除微粒等。藥液配好后，進(jìn)行半成品測定，檢測ph值、含量、色澤等，符合規(guī)定后，方可進(jìn)行濾過灌裝。配制系統(tǒng)多采取封閉式液體配制循環(huán)機(jī)組，機(jī)組主要由配液罐、輸送泵、過濾器及各種管道、閥門等組成，可進(jìn)行連續(xù)配制過濾。
1.2灌裝工序灌裝是將濾過經(jīng)檢查合格的藥液，定量灌裝到容器中，并進(jìn)行半壓塞，然后在*保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)至凍干機(jī)內(nèi)的過程。對于無菌凍干制劑，由于無法對成品進(jìn)行zui終滅菌處理，該類灌裝操作必須在b級區(qū)背景下的*區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并且考慮到無菌生產(chǎn)工藝的特殊性，物料轉(zhuǎn)移一般均需要防污染措施（如*保護(hù)）。灌裝工序是制劑生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，要嚴(yán)格控制生產(chǎn)區(qū)的潔凈度，防止污染。對于凍干制劑，需經(jīng)瓶清洗、灌裝、半壓塞完成整個(gè)灌裝過程，主要涉及的設(shè)備有膠塞清洗機(jī)、洗瓶機(jī)、隧道滅菌烘箱、灌裝半壓塞機(jī)等。
1.3凍干工序?qū)⒅破贩湃雰龈蓹C(jī)內(nèi)，依次進(jìn)行制品的預(yù)凍，將冷凝器降溫，抽真空；待真空度達(dá)到一定數(shù)值后（通常應(yīng)達(dá)到0.1×105mpa以上的真空度），即可對凍干箱內(nèi)制品進(jìn)行加熱；待制品內(nèi)水分基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時(shí)可迅速使制品上升到規(guī)定的zui高溫度，進(jìn)行解析干燥（二次干燥）；根據(jù)要求進(jìn)行真空壓塞或充氮壓塞。壓塞完畢后放氣，直至達(dá)到大氣壓后出箱。凍干工藝對環(huán)境的要求：（1）b級背景下的*：產(chǎn)品的灌裝、半加塞，凍干過程中制品處于未*密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未*密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）b級：凍干過程中制品處于未*密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于*密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。
1.4軋蓋工序軋蓋的目的是軋緊瓶頸處已壓的膠塞，從而保證產(chǎn)品在長時(shí)間內(nèi)的完整性和無菌性。2010版gmp附錄1（無菌藥品）第十三條中增加了對于非zui終滅菌產(chǎn)品軋蓋的局部環(huán)境要求。軋蓋操作：可以使用“無菌軋蓋”工藝，即在b級背景下的*中進(jìn)行；也可以使用“潔凈軋蓋”工藝，即在c級或d級背景下的*送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。壓塞的完整性控制的程度越高，對軋蓋環(huán)境的依賴程度就越低。
1.5瓶壁清洗工序與其他無菌凍干制劑相比，瓶壁清洗是考慮到細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的特殊性增加的工序。主要是為了將可能附粘在西林瓶外壁的生物活性物質(zhì)清洗干凈，避免對操作環(huán)境和操作人員的不良影響。將軋蓋后的西林瓶先用純化水淋洗，再用壓縮空氣吹干，控制將生物活性物帶到外包裝區(qū)域。
1.6燈檢、包裝工序軋蓋后的半成品進(jìn)入燈檢工序，對凍干產(chǎn)品的軋蓋質(zhì)量，瓶有無裂紋，裝量差異、萎縮、異物，是否結(jié)焦等進(jìn)行檢查。對于不合格產(chǎn)品，標(biāo)明品名、規(guī)格、批號等放在區(qū)域，檢查合格的產(chǎn)品進(jìn)入外包工序，分別進(jìn)行封膜、裝箱、印字、檢驗(yàn)合格后入庫保存。
2細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間工藝設(shè)計(jì)特點(diǎn)
根據(jù)這類產(chǎn)品特性，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間的工藝布置需要考慮無菌工藝與生物安全兩方面的因素，一般要求有單獨(dú)的車間生產(chǎn)，避免交叉污染；單獨(dú)的排風(fēng)系統(tǒng)。既避免生產(chǎn)線上的交叉污染，還要避免其排出的風(fēng)，不要污染別的生產(chǎn)線等。根據(jù)我院的設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出以下幾點(diǎn)工藝設(shè)計(jì)特點(diǎn)，以供交流。
2.1b級區(qū)人流采用回更、退更更衣模式傳統(tǒng)工藝布置時(shí)，人員進(jìn)出潔凈區(qū)通過同一個(gè)更衣凈化通道，生產(chǎn)人員進(jìn)入潔凈區(qū)并工作一段時(shí)間，會有某些生產(chǎn)物料和活性微生物吸附在潔凈服表面。同時(shí)，人體也會產(chǎn)生一些脫落物。在人員通過同一個(gè)更衣凈化通道退出潔凈區(qū)時(shí)，如果與進(jìn)入潔凈區(qū)的人員相遇，退出人員脫衣時(shí)可能產(chǎn)塵，影響進(jìn)入人員衣物的潔凈度。為避免交叉污染，建議在進(jìn)行工藝布置時(shí)，應(yīng)采用回更或退更的更衣模式。半成品配制和分裝凍干等（b+a）級高風(fēng)險(xiǎn)有毒區(qū)域布置退更，人員進(jìn)入時(shí)與退出時(shí)的更衣凈化通道*分開，人員進(jìn)入時(shí)通過緩沖、套潔凈服進(jìn)入，退出時(shí)通過緩沖、退更（脫套服）退出?；馗?、退更更衣模式能夠zui大限度地減小更衣程序所造成的交叉污染，同時(shí)保證非活性區(qū)域不受到活性區(qū)域的影響。
2.2物料采用單向流模式進(jìn)行細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑生產(chǎn)車間的工藝布置時(shí)，建議采用物料單向流的布置理念，從而避免交叉污染，同時(shí)保證生物安全。物料單向流即生產(chǎn)車間物料流向?qū)崿F(xiàn)單向流動。傳統(tǒng)工藝布置的物料進(jìn)入和廢棄物運(yùn)出為同一個(gè)物流出入口，并且清洗滅菌工序布置在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，待清洗器具與清洗滅菌后的器具流線交錯(cuò)，交叉污染風(fēng)險(xiǎn)高。按物料單向流的理念，物料進(jìn)出口應(yīng)該分開，設(shè)置單獨(dú)的進(jìn)入通道和退出通道，進(jìn)入的物料暫存、清洗、滅菌、使用與污物退出的路線盡量不碰面，避免交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
2.3隔離技術(shù)的使用設(shè)計(jì)隔離器（rabs）一般有兩種類型：無菌用途和生物安全式的。在細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物凍干車間使用的是兼有無菌用途的和生物安全功能的隔離器，作用是防止隔離器內(nèi)有毒物料釋放到隔離器外。該設(shè)備通常在正壓下運(yùn)行，有額外的安全措施（例如負(fù)壓鎖），在人員操作的部分，需考慮增加該部分的人員保護(hù)措施。其中，在灌裝工序一般采用開放式隔離器（orabs）；在凍干和軋蓋工序一般采用封閉式隔離器（crabs）。因?yàn)椋话闱闆r下產(chǎn)品在液體狀態(tài)下對環(huán)境影響的可能性小于產(chǎn)品在粉末狀態(tài)下的，所以凍干及后續(xù)工序使用封閉式隔離器（crabs）。操作者與*無菌核心工藝相隔離，具體方式如設(shè)立非直接人工干預(yù)的屏障，且?guī)в惺痔紫?。無菌生產(chǎn)的時(shí)候，操作人員只能通過關(guān)鍵部位設(shè)計(jì)的手套箱進(jìn)入，防止人員直接干擾無菌敞口區(qū)域所帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)。
2.4廢水和排風(fēng)的處理灌裝區(qū)和凍干區(qū)的（b+a）級區(qū)域都是有毒區(qū)，在生產(chǎn)過程和清洗過程中必定會產(chǎn)生含有活度的廢水。為保障生物安全，防止有毒區(qū)的活毒隨污水逸出有毒區(qū)，設(shè)置廢液滅活間。將每個(gè)有毒區(qū)的排水管道分別接入廢液滅活間的滅活罐，經(jīng)滅菌處理后方可同其他廢水排入廠區(qū)污水處理站進(jìn)行后續(xù)處理。排風(fēng)經(jīng)過過濾后排出，避免將生物活性物質(zhì)散播到空氣中去。
3結(jié)語
細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑對無菌生產(chǎn)工藝、生物安全防護(hù)、環(huán)境控制的無菌保證水平要求很高，對凍干制劑車間的設(shè)計(jì)應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)范要求進(jìn)行，zui大限度地降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)。本文結(jié)合以往項(xiàng)目設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，以2010版gmp要求為依據(jù)，對細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物無菌凍干制劑車間的工藝設(shè)計(jì)理念進(jìn)行了分析研究，供大家參考借鑒。
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作者：李紅 楊勇 張瑞超 單位：中國航空規(guī)劃設(shè)計(jì)研究總院有限公司
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